Lippstadt gilt als älteste "Gründungsstadt" Westfalens. Doch schon vor der eigentlichen Gründung durch Bernhard II. zur Lippe um 1185 bestand hier eine Kaufmannssiedlung um die Nicolaikirche. Deren ältester Teil, der Turm, stammt aus der zweiten Hälfte des 12. Jahrhunderts und hatte nachweislich einen um 1177 abgebrannten Vorgänger. Diese Siedlung und eine weitere um den Sitz der lippischen Edelherren wurden erst bei der ersten Erweiterung der schnell wachsenden Stadt im 13. Jahrhundert in die nun vier Stadtteile, "Hofen" genannt, eingegliedert.
Zu den frühesten kirchlichen Einrichtungen gehören auch das um 1185 gegründete Augustinnerinenkloster, das spätere und heute noch bestehende Damenstift. Dazu gehört die Kirche (Klein) St. Marien, heute Stiftsruine (mittleres Foto), und die Marktkirche (Groß) St. Marien (unteres Foto), geweiht um 1220 durch Bernhard II. Dieser war erstmals 1211 zu Missionszwecken ins Baltikum gezogen und wurde dort Abt des Klosters Dünamünde und Bischof von Selonien. In seinem Gefolge kamen westfälische Landsleute nach Livland. In den Ratsbüchern von Dorpat, Reval und Riga sind Personen "de Lippia" belegt. Damit gehört Bernhard II. zur Lippe zu den Wegbereitern der Hanse im Ostseeraum und speziell im Baltikum.
Um 1220 datiert auch das älteste Stadtrecht Lippstadts. Seitdem wurden Jahrmärkte abgehalten und etwa seit 1231 Münzen geprägt. 1253 gehörte Lippstadt gemeinsam mit Dortmund, Münster und Soest, ab 1264 auch Osnabrück, dem 'Werner Bund' zum Schutz des regionalen Handels an. Ein wichtiges Charakteristikum der Stadtgeschichte ist die aus der Verpfändung der Stadt durch die lippischen Stadtherren an den Grafen von der Mark hervorgegangene "Samtherrschaft". Von 1445 bis 1851 hatte Lippstadt zwei Stadtherren: die Lipper und die Märker, deren Herrschaft über das Herzogtum Jülich-Kleve-Berg im 17. Jahrhundert an Brandenburg-Preußen gelangte.
Lange Zeit bestimmten Militär und Garnison das Erscheinungsbild der nach 1666 zur Festung ausgebauten Stadt. Sie erlebte im 17. und 18. Jahrhundert verschiedenste Besatzungen, zuletzt im Siebenjährigen Krieg die Franzosen. Nach Kriegsende wurden die Festungswerke geschleift. Garnisonsstadt aber blieb Lippstadt mit kurzen Unterbrechungen auch weiterhin.
In der Zeit der französischen Herrschaft Anfang des 19. Jahrhunderts wurde die Nicolaikirche an die katholische Gemeinde übergeben. Sie hatte nach der bereits 1524 in Lippstadt eingeführten Reformation kein eigenes Gotteshaus gehabt.
Bis ins 19. Jahrhundert hatte die Einwohnerzahl etwa 3000 betragen, nicht mehr als in der Blütezeit im 13. Jahrhundert. Erst durch die Industrialisierung wuchs die Stadt über ihre mittelalterlichen Stadtgrenzen hinaus. Mehrere große Unternehmen siedelten sich hier an und sind bis heute tätig.
Im Zweiten Weltkrieg blieb Lippstadt trotz mehrerer für die Rüstung tätiger Betriebe von Bombenangriffen weitgehend verschont. Die Einwohnerzahl stieg im Krieg durch mehrere tausend vorwiegend weibliche Zwangsarbeiter sowie durch Flüchtlinge aus ausgebombten Städten und - nach dem Krieg - aus den Ostgebieten bis auf fast 29.000 im Jahr 1947 an. Durch die Gebietsreform 1975 verlor Lippstadt den Kreissitz an Soest, wurde aber durch zahlreiche Eingemeindungen wesentlich vergrößert. Die Einwohnerzahl liegt heute bei 72.400.
Über viele Jahrhunderte hatte Lippe-Hochwasser immer wieder große Schäden in der Stadt angerichtet. Nach einer letzten Katastrophe 1965 wurden umfangreiche Schutzmaßnahmen durchgeführt, die seitdem Ähnliches verhindert haben.
1985 feierte man das 800-jährige Stadtjubiläum und 2007 mit zahlreichen Gästen aus dem In- und Ausland den Internationalen Hansetag.
Mit dem Abzug der letzten englischen Soldaten 1992 und der letzten deutschen Einheiten 2006/07 endete die Geschichte Lippstadts als Garnisonsstadt. Die ehemaligen militärischen Immobilien erfuhren eine Umnutzung für zivile Zwecke. So entstanden ein Wohngebiet sowie neue Räume für die Musikschule und die durch Fusion mit vier anderen Standorten vergrößerte Volkshochschule.
Zum Wintersemester 2009/10 nahm der hiesige Teil der neuen Hochschule Hamm-Lippstadt seinen Lehrbetrieb mit den Fächern Mechatronik, Energietechnik und Ressourcenoptimierung auf.